放射性同位素標(biāo)記

放射性同位素得以應(yīng)用于活性物質(zhì)示蹤主要依賴于其較重要的兩個(gè)特點(diǎn)：1)是與被示蹤的物質(zhì)有同一性，即放射性核素與其同種元素的非放射性核素在化學(xué)和生物學(xué)行為上具有高度一致性，不致擾亂和體內(nèi)外生理過程的平衡狀態(tài)；2)是與被示蹤的物質(zhì)有可區(qū)別性，放射性核素的原子核不斷衰減，發(fā)出能被放射性探測(cè)儀所探測(cè)的射線，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)標(biāo)記物的定量及定位。此外，放射性同位素示蹤還具有靈敏度高、專屬性強(qiáng)、適用性廣、檢測(cè)方法簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，因此在科研ADME研究中得到了的應(yīng)用，且FDA早已將放射性同位素標(biāo)記科研給藥后的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)作為新藥性評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，并制定了相關(guān)指南。

穩(wěn)定性同位素標(biāo)記

穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑較放射性同位素標(biāo)記試劑而言，較主要的特點(diǎn)在于無放射性、復(fù)雜的放化設(shè)備及防輻射防護(hù)措施，且無環(huán)境污染。目前，在我國(guó)國(guó)內(nèi)已完成了15N、18O、20Ne、22Ne、13C等穩(wěn)定同位素分離的研究，并逐步將穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑的制備和檢測(cè)進(jìn)行國(guó)產(chǎn)化，從而國(guó)外壟斷。

放射性同位素示蹤劑

在科研ADME的研究中，常用的放射性同位素包括14C、3H、32P、33P、35S、125I、131I等。隨著小型PET儀器的發(fā)展，利用11C、13N、15O、18F等放射性核素進(jìn)行ADME研究的實(shí)例也日漸增多。在放射性示蹤劑的選擇上，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、?shí)驗(yàn)周期以及操等幾方面綜合考慮，包括所選放射性同位素的射線類型、半衰期、放射化學(xué)純度、比活度、性及標(biāo)記位置等。常用的放射性示蹤劑多為單一放射性同位素標(biāo)記的化合物，有時(shí)為了實(shí)驗(yàn)的需要，也可以采用雙標(biāo)記或多標(biāo)記的放射性物質(zhì)，但此時(shí)選用的標(biāo)記原子較好是不同能量或發(fā)射不同類型射線的核素。常見的有14C/3H、14C/125I、125I/131I等。

量的14C和3H是科研ADME研究中較常用的2種放射性核素，這2種核素的半衰期分別為5730年和12.35年，由于其半衰期長(zhǎng)，在實(shí)驗(yàn)周期中測(cè)得的數(shù)據(jù)一般不需要作物理半衰期的校正，便于測(cè)量及結(jié)果計(jì)算。再者，14C和3H兩種元素發(fā)射的β-射線能量較低，易于防護(hù)，并可用液閃測(cè)得，實(shí)驗(yàn)操作及結(jié)果檢測(cè)方便。此外，14C和3H還可通過放射自顯影進(jìn)行檢測(cè)，顯影清晰，這又進(jìn)一步擴(kuò)大了這2種核素的標(biāo)記物在ADME研究中的應(yīng)用。

穩(wěn)定性同位素示蹤劑

藥學(xué)領(lǐng)域常用于示蹤的穩(wěn)定性同位素，主要為2H、13C、15N、18O。嚴(yán)格來講，穩(wěn)定性同位素是指某元素中不發(fā)生或極不易發(fā)生放射性衰變的同位素，如12C和13C均是碳的穩(wěn)定性同位素，且在代謝研究中，“穩(wěn)定性同位素”常用來表示豐度比較低的那一種穩(wěn)定性同位素。碳在自然界中主要以12C的形式存在，13C占1.11%，氮元素則以14N為主，15N占0.37%。

標(biāo)記位置的選擇

在制備標(biāo)記科研前，先要選好合適的同位素作為標(biāo)記元素并決定標(biāo)記的位置。作為示蹤研究用的標(biāo)記科研要使標(biāo)記的原子盡量能該科研整個(gè)分子在生物體內(nèi)的作用，并且要注意到科研在體內(nèi)可能發(fā)生的變化。在選用作為標(biāo)記原子的同位素時(shí)應(yīng)考慮到科研分子的結(jié)構(gòu)，同位素的半衰期，射線的能量，是否易把標(biāo)記原子引入以及示蹤試驗(yàn)的要求等因素。較常用的同位素有14C、3H和35S；有時(shí)也采用32P、131I。

14C作為較常用的放射性核素通常標(biāo)記在分子的骨架結(jié)構(gòu)上，其標(biāo)記位點(diǎn)較為穩(wěn)定；3H易與周圍環(huán)境中的1H發(fā)生交換，導(dǎo)致比活度下降，因此穩(wěn)定性不如14C；此外，3H相對(duì)于14C來說有較的同位素效應(yīng)，也在程度上了其應(yīng)用。不過在一般的示蹤實(shí)驗(yàn)中，由同位素效應(yīng)引起的誤差常在實(shí)驗(yàn)允許誤差內(nèi)，可忽略不計(jì)。此外，考慮到3H標(biāo)記物的合成較為簡(jiǎn)便，因此在3H標(biāo)記物能夠滿足實(shí)驗(yàn)需求的情況下，也常選用3H標(biāo)記物作為示蹤劑。

除以上，在標(biāo)記位點(diǎn)的選擇時(shí)，還可利用計(jì)算機(jī)輔助代謝物(CAMP)化合物分子結(jié)構(gòu)中的穩(wěn)定部位。一般來說，應(yīng)先考慮對(duì)分子結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)或脂環(huán)上的C原子進(jìn)行標(biāo)記，而盡可能避免在羧基、羥基、巰基、氨基、亞氨基等活性部位進(jìn)行標(biāo)記。因?yàn)橐坏┻@些不穩(wěn)定基團(tuán)脫離母體化合物，失去了對(duì)母體科研及主要代謝物的示蹤的能力。此外，標(biāo)記位點(diǎn)還應(yīng)遠(yuǎn)離化學(xué)鍵斷裂位置，以避開同位素效應(yīng)的影響。如果母體化合物在代謝過程中因化學(xué)鍵斷裂同時(shí)生成2個(gè)重要代謝產(chǎn)物，在母體化合物標(biāo)記時(shí)可考慮采取雙標(biāo)記。

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