新研究借助PDX模型揭示癌細胞抵抗新型抗癌藥物的重要機制
近日，來自韓國的科學家們在學術(shù)期刊Clinical Cancer Research上發(fā)表了一篇文章，他們通過研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞抵抗一類新型抗癌藥物的分子機制，為解決腫瘤抗藥問題提供了重要基礎(chǔ)，同時發(fā)現(xiàn)了預測抗癌治療效果的潛在標記物。
組蛋白去乙?；敢种苿℉DI）是非常具有前景的一類抗癌藥物，但是藥物抵抗限制了它的治療效果。在這篇文章中，研究人員詳細研究了癌細胞抵抗HDI的分子機制，基于之前的研究進展將研究重點放在HDI對胰島素樣生長因子2（IGF2）的誘導方面。
研究人員借助甲基化特異性PCR和亞硫酸氫鈉測序的方法分析了IGF2/H19基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域CTCF結(jié)合位點的甲基化水平，利用細胞活性檢測實驗和人源腫瘤異種移植模型（PDX）評估了單獨或組合抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）對癌細胞的殺傷效率。
研究人員發(fā)現(xiàn)利用組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物vorinostat抑制HDAC能夠增加STAT3（K685）的乙?；?，導致DNMT1出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄上調(diào)。隨后DNMT1又會介導IGF2/H19基因的CTCF結(jié)合位點發(fā)生高度甲基化，抑制CTCF的絕緣活性，導致IGF2表達上調(diào)，同時細胞的胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）途徑發(fā)生激活，導致癌細胞對vorinostat產(chǎn)生抵抗。
他們還發(fā)現(xiàn)靶向DNMT1或STAT3的治療策略能夠抑制IGF2的表達，增加PDX動物模型對vorinostat的敏感性。同時他們還發(fā)現(xiàn)IGF2/H19基因調(diào)控區(qū)域的甲基化程度與PDX動物以及血液腫瘤病人對vorinostat的抵抗存在相關(guān)性。
研究人員表示，DNMT1介導IGF2轉(zhuǎn)錄上調(diào)是抵抗HDI的一個新機制，這表明IGF2基因的表觀遺傳學紊亂在HDI抵抗過程中有重要作用，同時提示IGF2/H19轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的甲基化水平以及DNMT1表達或可作為預測HDI抗腫瘤療法效果的生物標記物。
