將人抗體結(jié)合位點外翻可抵抗癌癥
在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)河濱分校的研究人員基于駱駝抗體和美洲駝抗體開發(fā)出一種新的有前景的抗癌療法：它高度特異性地阻斷存在缺陷的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月13日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標題為“Active-site MMP-selective antibody inhibitors discovered from convex paratope synthetic libraries”。
MMP是26個密切相關(guān)聯(lián)的蛋白酶（降解其他蛋白的酶）的統(tǒng)稱，這些蛋白酶在組織再生和其他正常的細胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，當(dāng)一種腫瘤生長時，某些MMP過量產(chǎn)生，從而允許癌細胞擴散到體內(nèi)的其他部分。
在這項新的研究中，加州大學(xué)河濱分校伯恩斯工程學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)助理教授Xin Ge和他的同事們開發(fā)出對MMP存在高度選擇性的治療性單克隆抗體，這意味著它們能夠結(jié)合到特定的MMP上，阻斷它的活性，同時不影響其他的MMP蛋白酶家族成員。構(gòu)建這些人抗體是受到在駱駝科動物（包括駱駝和美洲駝）體內(nèi)天然發(fā)現(xiàn)的抗體的啟發(fā)。
這些結(jié)果可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的療法---不僅是針對多種癌癥，而且也是針對因存在缺陷的蛋白酶而產(chǎn)生的其他疾病，如阿爾茨海默病、哮喘、多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎。
20多年來，科學(xué)家們一直在開發(fā)阻斷存在缺陷的MMP的藥物以便阻止癌癥起始和擴散。但是針對多種有前景的小分子開展的臨床試驗都失敗了—這主要是因為它們?nèi)狈Π邢虼嬖谌毕莸腗MP同時允許“好的”MMP發(fā)揮它們正常的細胞功能所需的特異性。
Ge說，“臨床試驗失敗已教導(dǎo)我們選擇性的而不是廣泛性的抑制劑是開發(fā)成功的MMP療法所必需的，但是利用小分子抑制劑實現(xiàn)這種選擇性是非常困難的，這是因為MMP蛋白酶家族成員存在難以置信的保守性。因此，廣譜抑制劑在臨床試驗中失敗了的原因在于它們較低的總體療效和副作用。”
單克隆抗體因具有較大的更加特異性的結(jié)合位點而被視為小分子的一種替代性選擇。然而，迄今為止，科學(xué)家們一直在努力開發(fā)阻斷MMP的抗體，這是因為它們的結(jié)合位點之間缺乏相容性。
Ge說，“人抗體和MMP都具有凹形的---或者說埋藏的---結(jié)合位點，這使得它們之間的相互作用幾乎是不可能的。它們肯定不會結(jié)合在一起。”
這就是為何研究人員求助于在駱駝抗體和美洲駝抗體中發(fā)現(xiàn)的凸形的環(huán)狀結(jié)合位點，其中這些凸形的結(jié)合位點非常適合與這些凹形的MMP位點相互作用。他們利用在駱駝科動物中發(fā)現(xiàn)的凸形環(huán)狀結(jié)構(gòu)化學(xué)合成出數(shù)十億個人抗體變體分子。通過對它們進行測試，他們鑒定出幾十種人抗體變體高度有效地阻斷MMP和降低癌癥在實驗室模型中擴散。
Ge說，“盡管我們不能夠直接在人體中使用駱駝或羊駝抗體，這是因為它們會導(dǎo)致免疫反應(yīng)，但是如今，我們利用它們作為一種啟發(fā)構(gòu)建出有前景的候選抗體來阻斷促進癌癥產(chǎn)生的MMP。”
