機(jī)體含有兩類顏色截然不同的脂肪細(xì)胞：白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪負(fù)責(zé)儲存多余的熱能以備不時之需，而棕色脂肪細(xì)胞會燃燒脂肪將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?。自從發(fā)現(xiàn)成年人具有相當(dāng)可觀的棕色脂肪，研究者們就一直在努力理解它們的作用機(jī)制，希望zui終能夠有效治療肥胖癥和糖尿病。
棕色脂肪在代謝中非常活躍，如果我們能夠操縱這些脂肪細(xì)胞的數(shù)量或活性，就可以迫使身體燃燒更多的卡路里，我們應(yīng)當(dāng)充分挖掘IRF4在臨床應(yīng)用上的潛力。”
低溫、特定激素和藥物（比如腎上腺素）會激活一組產(chǎn)熱基因，啟動棕色脂肪的熱量生成程序。其中，UCP1基因zui受關(guān)注。UCP1（解偶聯(lián)蛋白1）能在棕色脂肪細(xì)胞中消耗線粒體的能量，這一過程的副產(chǎn)品就是熱量。
“人們一直對UCP1基因的調(diào)控機(jī)制很感興趣，而PGC1-alpha是他們關(guān)注的焦點(diǎn)，”Rosen解釋道。“PGC1-alpha發(fā)現(xiàn)于15年前，是一個轉(zhuǎn)錄輔助因子。這種因子缺乏結(jié)合DNA的能力，只能間接驅(qū)動基因的轉(zhuǎn)錄。也就是說，PGC-1alpha還需要一個搭檔才能起作用。然而，多年以來人們一直未能找到PGC-1alpha的這個搭檔。我們的研究顯示，IRF4就是人們遍尋不獲的蛋白。”
干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。Rosen等人此前曾發(fā)現(xiàn)，IRF4是脂肪細(xì)胞發(fā)育和脂類分解中的關(guān)鍵因子。脂肪組織缺乏IRF4會導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和不耐受低溫。
研究人員認(rèn)為，IRF4除了參與脂類分解，還在棕色脂肪中起到了直接的產(chǎn)熱作用。他們通過小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一理論。研究顯示，脂肪細(xì)胞中的IRF4能夠被低溫和cAMP誘導(dǎo)，并且足以提高產(chǎn)熱基因的表達(dá)，促進(jìn)能量消耗和低溫耐受。但如果棕色脂肪缺乏IRF4，產(chǎn)熱基因的表達(dá)和能量消耗就會降低，小鼠變的肥胖和不耐受低溫。進(jìn)一步研究指出，IRF4能與PGC-1 alpha直接相互作用，促進(jìn)UCP1的表達(dá)和熱量生成。
“在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，也許我們能夠找到新的藥物靶標(biāo)，直接干涉上述通路。與單純使用類腎上腺素藥物相比，這樣的方式特異性更強(qiáng)，可以避免心率和血壓升高等副作用。”
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