結(jié)核病時(shí)至今日對以及我國仍然是zui重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。全國估計(jì)近一半人口感染結(jié)核菌，每年新出現(xiàn)結(jié)核病人150萬，死亡13萬。結(jié)核病發(fā)病人數(shù)居第二位，僅次于印度。更為嚴(yán)峻的是，近年來耐藥結(jié)核病疫情問題日漸突出。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，約1/4耐多藥結(jié)核病患者發(fā)生在中國。本周的Nature從人體自身控制結(jié)核桿菌感染的自噬作用的機(jī)制展開研究，為克服耐藥性結(jié)核病帶來了曙光。
結(jié)核分枝桿菌是由有活性的肺部疾病的人產(chǎn)生的氣溶膠微滴傳染的。免疫反應(yīng)可以防止大多數(shù)感染者的疾病，但這種細(xì)菌往往作為一種無癥狀（潛伏）感染持續(xù)存在。許多研究發(fā)現(xiàn)，在自噬的過程中，細(xì)胞成分被分解和回收，有助于殺死結(jié)核分枝桿菌。在這個問題上，Kimmey等研究結(jié)果支持先前的發(fā)現(xiàn)：自噬基因Atg5在結(jié)核分枝桿菌感染的宿主反應(yīng)起著關(guān)鍵的作用。但他們表明，許多其它的自噬基因損失不顯著影響疾病的結(jié)果。這些結(jié)果表明，Atg5對限制結(jié)核分枝桿菌生長是必需的，但傳統(tǒng)的自噬途徑不是。
結(jié)核分枝桿菌是一種細(xì)胞內(nèi)的病原體。并在免疫細(xì)胞稱為巨噬細(xì)胞中感染、持續(xù)存在和復(fù)制。下圖就是吞噬結(jié)核分枝桿菌（粉色）的巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞對于細(xì)菌來說是一個不易生長的環(huán)境：吞噬細(xì)菌到膜結(jié)構(gòu)稱為吞噬體的過程觸發(fā)一系列事件，在另一個細(xì)胞器，溶酶體中水解酶分解定向目標(biāo)，破壞病原體。但結(jié)核桿菌為了生存已經(jīng)進(jìn)化出通過防止被吞噬體酸化以及吞噬體和溶酶體融合，在這種吞噬中幸存下來的機(jī)制。
盡管一再暴露于結(jié)核分枝桿菌，有些人仍對感染有抵抗力。這表明，細(xì)胞的先天免疫系統(tǒng)，屬于巨噬細(xì)胞，可能能殺死桿菌。研究發(fā)現(xiàn)人類巨噬細(xì)胞在其表面表達(dá)可由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的識別受體，這支持了抗結(jié)核藥物反應(yīng)的先天免疫的作用。由此產(chǎn)生的信號事件，與*信號一起起作用，激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽。然而，大量的臨床和實(shí)驗(yàn)表明，T細(xì)胞需要與控制結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)協(xié)同作用。
當(dāng)T細(xì)胞識別受感染的巨噬細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他效應(yīng)分子。干擾素（IFNγ）就是一個這樣的細(xì)胞因子，在動物模型和人中這對于宿主來說是基礎(chǔ)地抗分枝桿菌感染的。IFNγ明顯地改變了受感染的巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)；在小鼠巨噬細(xì)胞中，它促進(jìn)了一氧化氮的產(chǎn)生，這對結(jié)核分枝桿菌有毒性。這種細(xì)胞因子也促進(jìn)吞噬體的酸化及吞噬體和溶酶體的融合，大概是通過改變由結(jié)核分枝桿菌帶來的阻止，雖然這個過程中的分子細(xì)節(jié)尚不清楚。然而，很清楚的是，無論是先天還是適應(yīng)性免疫信號誘導(dǎo)的抗菌活性都要求細(xì)胞內(nèi)吞噬。這些數(shù)據(jù)增加了自噬是巨噬細(xì)胞用來限制結(jié)核桿菌細(xì)胞內(nèi)生長間的共同通路的可能性。
自噬是以細(xì)胞質(zhì)成分，包括細(xì)胞器被運(yùn)送到溶酶體降解的基本過程。這會在目標(biāo)胞質(zhì)成分的的區(qū)域，形成一個被稱為自噬體的雙膜囊泡。除了在細(xì)胞自我平衡中的作用，自噬被越來越多地發(fā)現(xiàn)參與宿主防御。例如，饑餓和藥物雷帕霉素治療，這2個已知的刺激激活自噬，減少結(jié)核分枝桿菌在體外感染巨噬細(xì)胞的可行性。elisa試劑盒
為了研究這些實(shí)驗(yàn)在體內(nèi)的結(jié)果，研究人員研究了老鼠的肺結(jié)核模型。消除進(jìn)化上保守的過程，如細(xì)胞自噬的遺傳模型是很難培育的。例如，基因Atg5編碼與自噬體膜形成有關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合體的一部分；缺乏這種基因的小鼠出生后不久死亡。然而，已開發(fā)了僅在巨噬細(xì)胞屬的髓系細(xì)胞缺乏atg5的小鼠品系。在這些小鼠肺結(jié)核感染后，只有輕微的細(xì)菌控制后的損失，但隨著稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞進(jìn)入肺部浸潤的增加和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增加，大的壞死性病變出現(xiàn)發(fā)展。在另一個單獨(dú)的研究中這些突變小鼠感染了一個更致命的肺結(jié)核桿菌菌株，在感染的肺組織中發(fā)現(xiàn)了一個比正常小鼠更高的細(xì)菌水平，而感染的死亡率更高。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞缺乏atg5的小鼠中炎癥細(xì)胞因子水平升高和肺部病變壞死。這些發(fā)現(xiàn)提議Atg5蛋白和自噬途徑是在體內(nèi)控制結(jié)核桿菌*的。
Kimmey等人通過使用缺乏在髓系細(xì)胞自噬所需的其他遺傳成分的小鼠：Atg3，Atg7，ATG12，atg14l和ATG16L1驗(yàn)證這個想法。令人驚訝的是，作者沒有觀察到小鼠在感染結(jié)核分枝桿菌相同的特性。這些數(shù)據(jù)表明，至少有2種可能性。一是ATG5調(diào)節(jié)自噬程序，不依賴于其他五個測試的Atg基因。雖然有替代自噬途徑存在的證據(jù)，這些途徑取決于多個Atg基因的功能，并且在Kimmey和他的同事的研究并不支持這一結(jié)論。
另一種可能性是，Atg5功能非自噬過程，有助于結(jié)核控制。Atg基因是與囊泡運(yùn)輸過程相關(guān)的，包括內(nèi)吞作用，分泌蛋白和LC3相關(guān)細(xì)胞吞噬作用。ATG5與許多可能引發(fā)疾病的蛋白作用。ATG5也和蛋白Bcl-xL和FADD協(xié)同作用參與調(diào)控細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡是通過補(bǔ)充免疫細(xì)胞和炎癥和感染相關(guān)的，所以它可能就是一個和自噬不相關(guān)的Atg5調(diào)節(jié)感染的途徑。
作為一種能設(shè)計(jì)更好的疫苗和抗結(jié)核感染的藥物的可能途徑，大家都在關(guān)注著自噬作用。雖然Kimmey及其同事的研究結(jié)果并不意味著這樣的調(diào)查應(yīng)該被打上“重設(shè)”按鈕，還需要進(jìn)一步的研究來確定Atg5是否通過非規(guī)范自噬的感染通路或通過不同的細(xì)胞過程影響結(jié)核桿菌感染。一旦機(jī)制確立，研究人員將更好地為結(jié)核病的治療與預(yù)防設(shè)定發(fā)展戰(zhàn)略。elisa試劑盒
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